Serial opowiada o losach więźniów więzienia stanowego Fox River. Lincoln Burrows, główny bohater, zostaje skazany na śmierć za zbrodnię, której nie popełnił. Jego młodszy brat, inżynier Michael Scofield, dowiadując się o niewinności brata, postanawia go uratować. Kilka lat przed tym wydarzeniem projektuje więzienie. Gdy dowiaduje się, że jego brat spędzi ostatnie chwile w zakładzie karnym, który on sam zaprojektował, uświadamia sobie że jego plan wydostania Lincolna z więzienia staje się coraz realniejszy. Pokrywa swoje ciało tatuażem, na którym staranie ukrywa plan więzienia Fox River. Dopracowuje każdy szczegół i zapoznaje się z historią wielu więźniów, mając nadzieję, że uda mu się zwerbować do ucieczki tych najbardziej przydatnych.

Scofield napada na bank i celowo daje się ująć. Zostaje skazany na 5 lat w więzieniu Fox River, gdzie jego brat czeka na wyrok. Z chwilą wejścia przez mury budynku zaczyna powoli realizować swój skomplikowany plan ucieczki, stopniowo dodając nowo poznanych więźniów do swojej ekipy. Rozkochuje w sobie także doktor Sarę Tancredi, a pomagając w budowie prezentu rocznicowego, zyskuje szacunek u naczelnika więzienia - Henry'ego Pope'a.

Tymczasem, była dziewczyna Lincolna i zarazem jego adwokat, Veronica Donovan, stara się uratować swojego klienta przed śmiercią. Jednak okazuje się, że Lincoln został starannie wybrany do roli mordercy brata pani wiceprezydent USA Caroline Reynolds. Wszystko okazuje się bardzo sprytnie zaplanowane - zarówno potrzebne dowody jak i ludzie mogący pomóc w rozwiązaniu tej sprawy niespodziewanie znikają. Z pomocą przychodzi Nick Savrinn z "Project Justice" – programu pomocy skazanym na śmierć. Razem udaje im się zdobyć więcej informacji, jednak opór ze strony władz niszczy wszelkie nadzieje na ratunek dla niewinnego Lincolna Burrowsa. Tymczasem Paul Kellerman, agent tajnych służb rządowych, zabija coraz więcej "niewygodnych" władzy osób, doprowadzając do oskarżenia o morderstwo m.in. syna Lincolna, LJ-a.